醍醐の国の領主・醍醐景光は地獄堂の十二の鬼神に領土の守護と権力を願うが、代わりに生まれたばかりの息子から体が欠損する。それから16年後、盗みで生き抜く孤児のどろろは、義手に仕込んだ刀で妖怪を倒し、皮膚を取り戻した青年・百鬼丸と出会う。景光の子は川に流されたあと、医師の寿海に保護されていた。彼は百鬼丸と名付けられ、義手と義足をつけて育てられた後、失った体を求めて旅をしていた。どろろは百鬼丸の旅に同行。百鬼丸は妖怪を倒すたび、体を取り戻して行き、どろろにも心を開いて行く。やがて妖怪を倒しても体が戻らないことに気付いた百鬼丸は、醍醐の国へ向かうと、繁栄を謳歌していた醍醐の国では戦や疫病によって再び国が乱れようとしていた。

劇場版